陈烨1,邱萌2

1医院腹部肿瘤科；

2四川省成都市武侯区国学巷37号医院腹部肿瘤科。

病例类型：初始不可切除的同时性结直肠癌肝转移的治疗

病史部分

性别、年龄

张x，男，40岁，PS评分1。

既往史、家族史及特殊内科疾病史

无特殊，无肝病史。

现病史及重要的实验室检查

患者因腹痛7个月于-3入院。入院前7个月患者无明显诱因反复出现进食后脐下疼痛，进行性加重，于大便后疼痛缓解，伴大便干结，未见便血。于当地行腹部彩超提示“肝脏多发占位”，入院行全腹部增强CT示：结肠肝曲癌伴肠周淋巴结转移、肝内多发转移（图1A）。胸部CT未见异常。纤维肠镜活检示（横结肠）查见腺癌。KRAS/BRAF基因检测为野生型。CEA94.80ng/mL，CA.10U/mL。ALT，ASTI度异常升高，血常规、心电图正常。综上诊断为结肠肝曲腺癌伴肠周淋巴结转移、肝转移cT4aN2M1a，IV期。

图1第一阶段化疗过程中患者肝脏病灶的影像学改变。

治疗经过和预后

治疗目标和治疗策略

该病例为不可手术切除的同时性结肠癌肝转移，PS评分好，肿瘤负荷大，疾病进展快，有明显症状，治疗目标为迅速控制肿瘤，延长患者生存期，治疗上选择客观有效率高的强化治疗方案，首选化疗联合靶向治疗。

具体诊治经过和疗效评估

（I）第一阶段治疗：（FOLFIRI方案联合西妥昔单抗客观有效率高）

患者于-3-17开始行FOLFIRI方案联合西妥昔单抗（每周疗）化疗6个周期，复查全腹增强CT示：肝内转移灶及原发病灶明显缩小，肝内部分病灶消失，RECIST1.0疗效评估为PR（图1B）。治疗期间出现I度皮疹，I度恶心、呕吐。

第一次MDT讨论意见：患者对FOLFIRI方案联合西妥昔单抗化疗敏感，原发灶及肝转移灶退缩明显，有潜在切除可能，可加用肝动脉灌注化疗（HAI）增加对肝转移灶的控制。

患者继续行FOLFIRI方案联合西妥昔单抗化疗6个周期，并同步于-6-28至-9-29行3次肝动脉灌注化疗（HAI，氟苷2,mg）。复查全腹增强CT提示肝脏病灶进一步缩小（图1C），肿瘤标记物降至正常，RECIST1.0疗效评估为持续PR，部分病灶消失。治疗期间出现轻度肝区不适，I度骨髓抑制，II度痤疮样皮疹，II度恶心、呕吐。

第二次MDT讨论意见：有手术切除转移灶和原发灶可能。

（II）第二阶段治疗：（原发灶的切除联合肝转移灶的多种局部治疗手段）

-10-25行“剖腹探查术”，术中评估肝转移灶切除困难，行“结肠癌切除+淋巴结清扫术”。术后病理：结肠中分化腺癌（约含30%粘液腺癌成分），侵及肠周脂肪组织，断端未见癌累及，“结肠系膜”淋巴结10枚未见癌转移。术后病人要求暂停静脉化疗，术后1.5月始行HAI2次，同时予以希罗达2,mgbidd1-14,q3w化疗2周期。治疗2月后复查CT示肝内虽有增大，疗效评估为SD。于-01-02重新使用FOLFIRI联合西妥昔单抗（mg/m2,q2w）治疗4周期，RECIST1.0疗效评估再次为PR（图2）。

图2原发瘤手术切除后的肝脏影像学变化。

第三次MDT讨论意见：再次有手术切除联合其他局部治疗肝转移灶可能，但可能为R1/R2术。病人强烈要求尝试手术，于-3-19行“肝右三叶切除、肝左叶肿瘤剜除术、射频消融和无水酒精消融术（左肝静脉旁肿瘤）”，术中切除肝体积约60%。术后病理示：右肝及左肝各结节均查见大片伴灶性坏死中分化腺癌，切缘未见肿瘤，肝细胞轻度脂肪变性。术后2周出现肝功能异常II度，术后第3周肝功能恢复正常。

（III）第三阶段治疗：（肝残余转移灶的大分割放疗）

术后1.5月返院复查，左肝出现1个新病灶，于-5-11至-8-1予FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗5周期，肝脏病灶缩小，于-8-20至8-29行残余病灶大分割放疗（40Gy/4f）（图3）。因上腹部不适行胃镜示十二指肠溃疡，溃疡基底可见出血，消化科会诊穿孔风险较大，建议暂停化疗，予抗溃疡治疗。

图3肝脏转移瘤手术切除后复发时的影像学改变。

（IV）第四阶段治疗：（进展后FOLFIRI方案联合西妥昔单抗再次有效）

患者行定期复查，于-11-12上腹部增强CT提示：结肠癌肝转移术后，肝左叶代偿性增大，其内可见多发性稍低密度结节影，增强扫描呈边缘强化，边界欠清；上腹腔少量积液。肝胃韧带、肠系膜内及腹膜后大血管周围多个小淋巴结显示。考虑为肿瘤复发，疗效评价PD。因十二指肠溃疡无改善，-11-13起口服替吉奥50mgbidd1-14q3w一周期，出现II度血小板下降。-12-4腹部B超示：腹腔大量积液。腹水液细胞涂片示：查见少量异型细胞，结合病史，符合结肠腺癌转移。予氟尿嘧啶2,mg腹腔化疗一次，复查胃镜示溃疡愈合期，于-12开始行FOLFIRI方案联合西妥昔单抗（2周疗）化疗8周期，患者腹水完全消失，每4周期后复查CT疗效评价PR（图4）。病人不愿继续持续输注5-FU，于.5.22开始行单药伊立替康联合西妥昔单抗维持治疗至今（-8）。治疗期间出现I度恶心，I度皮疹，II度肝功能损害，均可完全恢复。

图4肝脏进展后接受再次化疗前后的影像学改变。

病人转归和预后分析

患者已生存29个月，PS评分0分，西妥昔单抗联合化疗维持有效，评估为持续PR。无不可控制的消化道、骨髓、肝肾、心脏毒性。

特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1-4）

治疗流程图（图5）

图5患者治疗流程图。

讨论

病例特点和治疗选择的依据

对于本例不可手术切除的同时性肠癌肝转移，患者PS评分可，肿瘤负荷大，有肿瘤相关症状，属于欧洲ESMO结直肠癌专家共识中第2组人群，亟需客观有效率高的强度治疗迅速控制肿瘤，延长患者生存期。NCCN指南和ESMO共识均推荐靶向治疗联合化疗应为首选。

在KRAS基因野生型晚期结直肠癌患者的一线治疗中，西妥昔单抗无论联合伊立替康或奥沙利铂的方案都可以获得较单纯化疗更高的客观缓解率。CRYSTAL研究显示：在KRAS基因野生型患者中，与单用FOLFIRI相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI的缓解率明显提高（59.3%vs.43.2%），PFS显著延长（9.9月vs.8.7月），RO手术率亦获增高（4.8%vs.1.7%）（1）。在后期分析数据中还显示用西妥昔单抗8周内肿瘤早期退缩（ETS）超过20%的患者更能从抗体联合化疗中获益，OS可延长到30个月（2）。COIN研究则是比较了西妥昔单抗联合FOLFOX/XELOX与单纯化疗的疗效，联合治疗组带来了更高的缓解率（64%vs.57%,P=0.）但PFS、OS均无差异（3）。因此，年NCCN指南亦不再推荐西妥昔单抗联合奥沙利铂方案作为晚期结直肠癌的一线治疗方案。年ASCO会议上报道的FIRE-3研究在KRAS野生型mCRC患者中进行了FOLFIRI+西妥昔单抗和FOLFIRI+贝伐单抗的头对头比较，结果显示在可进行有效率评估的患者中，FOLFIRI+西妥昔单抗治疗显著提高ORR（72.2%vs.63.1%，P=0.）；总生存较贝伐组提高了3.7月（4）。FIRE3研究者也推测观察到的OS获益极有可能是由于西妥昔单抗联合FOLFIRI时肿瘤深度应答更多有关。

对于初始不可切除的结直肠癌肝转移，部分患者经过有效化疗后仍有行手术治疗的可能，进而获得生存期延长。CELIM研究中无论FOLFIRI还是FOLFOX联合西妥昔单抗治疗的患者中，都有超过30%的接受了R0手术（5），我国许剑民教授的研究亦提示经过含西妥昔单抗化疗后有25.7%的患者获得R0切除，行转移灶切除患者的中位生存达到46.4月（6）。

在提高肝转移灶客观有效率方案，局部治疗也可能成为治疗选择之一。一项meta分析回顾了10个以氟甘行肝动脉灌注化疗的随机研究，共纳入1,患者，分析显示肝动脉灌注化疗（HAI）可以明显提高局部客观有效率（RR2.26，P=0.1），但总生存无延长（7）。

本病例一线选择西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗到12周（6周期）时，患者肿瘤退缩已超过50%，联合肝动脉灌注化疗（HAI）进一步提高了肝转移瘤的客观缓解率，减缓了肿瘤生长的速度，使患者获得了局部治疗的机会。原发灶的切除减少了肠道并发症的风险，肝转移瘤的R0切除固然是改善患者生存的最佳选择，但对于不能进行R0切除的肝转移瘤，经多学科讨论，在全身治疗非常有效的基础上多种局部治疗手段（手术切除、射频和无水酒精消融、放疗、腹腔化疗等）的综合应用也起到了合理减瘤和延长生存的作用。当然姑息减瘤在延长患者生存中的确切价值，仍值得我们进一步研究。就该病人而言，综合治疗使患者生存期超过29个月，且因西妥昔单抗联合FOLFIRI方案已治疗多达27周期，疾病得到有效控制，虽未出现III度以上毒性反应，但考虑患者身体状况，现已改用单药伊立替康联合C进行维持治疗。究竟应该使用何种方案进行维持治疗，目前仍处于尝试阶段，需更多临床试验的数据来支持。

经验和教训

患者治疗目标的确定及治疗策略的选择，可能直接影响到患者的生存期。对于ESMO专家共识中的第2类患者目前建议进行强烈治疗，在客观有效率方面，对于KRAS野生型的患者，可以优先选择西妥昔单抗联合伊立替康的治疗策略（推荐强度+++）。本例患者中一线西妥昔单抗联合FOLFIRI方案显示出了较高的客观有效率及较长的生存期，可能与早期肿瘤缩小（EST）和肿瘤深度应答有关。而对于早期肿瘤缩小的患者而言，也就有了更多局部治疗手段介入的机会，有可能对其生存有一定的贡献，但对于R1/R2手术的患者，积极手术的价值仍值得考量，对于治疗敏感且生物学生长较慢的患者可能获益，但缺乏更有利的循证证据支持。

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