Nature精讲别给我压力，整个
点击上面蓝字↑↑↑ 摘要：肿瘤的微环境，比如基质力学变化等，往往可以促进肿瘤本身的生长，而本文试图解决“快速增殖肿瘤挤压周边组织产生的影响，是否促进肿瘤产生”。
在Notch+Apc+/N小鼠结肠癌模型中，早期增殖的肿瘤对癌旁正常上皮细胞产生明显的机械挤压。为了模拟体内结肠肿瘤挤压力，作者将含有超磁的脂质体注射至正常小鼠静脉，脂质体会在结肠隐窝结缔组织处的间充质细胞中聚集，进一步在结肠外表皮下种植磁铁，就可以形成一种可量化的牵引力，从而模拟内源肿瘤对正常组织的挤压，约Pa。研究发现，模拟压力可以迅速激活受压细胞中的Rt及下游β-catnin的Tyr磷酸化，影响与粘着连接相关E-cadhrin的相互作用，并在15天后进一步导致β-catnin入核。最终，在1个月后，与β-catnin相关的下游靶基因被激活并表达，并伴随结肠隐窝的增大以及早期的异常肿瘤灶产生。综上，作者研究发现增殖肿瘤通过机械挤压导致瘤体旁正常上皮细胞发生癌变，从而增加了肿瘤瘤体的异质化。
背景介绍：
迅速增殖的肿瘤细胞在体内疯长的同时会分泌一堆因子促使周边正常组织产生纤维化等等，从而影响瘤体本身的生长已经得到了研究和证实，即所谓的肿瘤微龛（龛的意思为供奉佛祖佛像的壁室，英文为nich，俗称微环境），之前的研究绝大多数都是基于此；但是关于肿瘤本身对癌旁组织正常细胞影响的研究，却寥寥无几。
年的Cll子刊CancrCll发表了一篇很有新意的文章，文章的作者来自于美国排名第一的肿瘤研究圣地，即MDAndrson。简言之，肿瘤细胞可以通过释放外泌体（xosoms），诱导周边健康细胞转变为肿瘤细胞；虽然文章只研究了乳腺癌细胞，但是笔者相信如果该研究的结论是可信的，那么其他实体瘤理论上也应该存在类似现象。
本文的亮点和创新点：
咱们解螺旋第一期的CNS文章解析中提到了一篇至尊牛文得以成形的必备三条件，大家还记得否？其中最重要的一点就是必须有好的课题，即科研小伙伴们经常听到的ida，ida，ida......是的，一个好的ida胜过万千实验，一个好的将军胜过千军万马。那么决定一切的创新ida从哪里来呢，无非出其不意，别人想不到的你能想得到。那么有没有规律可以遵循呢？这个问题的答案可以说有，也可以说没有，哈哈，就看大家啥时候脑洞大开，天眼啥时候打开，等着灵光一现的时候吧。
不卖关子了，关于本文，笔者觉得文章的创新思路来源于作者的逆向思维和发散思维。
所谓逆向，别人研究正常细胞对肿瘤细胞影响，作者研究肿瘤细胞对正常细胞的影响；所谓发散，别人研究肿瘤细胞分泌的化学信号，作者研究肿瘤产生的物理信号（中学生都能想得到吧，物理和化学，多么简单的搭档，好比数学与语文）。这里再借用俺们老百姓的一句话：狗咬人不算新鲜事，但是人要是咬狗了，那就是新闻。个中含义，大家自己悟去吧。
文章解析：
第一步，为了获得便于证明作者猜想的方法，作者采用转基因的结肠癌模型，用于模拟和观察，建立的模型在这里同时作为阳性对照。为了排除肿瘤产生的机械压力以外的因素（如化学影响等）对正常组织的影响，作者花费了老大的力气建立了物理模拟机械压力的模型，说白了就是在体内注射磁铁或磁粉，在体外施加吸铁石，从而产生挤压力。当然作为科学家，所有的实验都必须是精确的，作者完全做到了挤压力的量化控制，从而完全模拟体内瘤体产生的机械压力。
（建立模拟肿瘤机械挤压力模型）
在这里不得不提学科合作或者说交叉学科的魅力，完全的生物仔或者医生我想是没法完成这个实验的。一堆物理数据和方程式，不懂，只得求其他学科的朋友帮忙。
第二步，在上述模型基础之上，观察到了纯粹物理压力可以导致正常组织细胞发生恶性转变，并产生异常增殖。
（物理挤压导致肿瘤化产生）
第三步，在观察到明显的生物学现象之后，为了使一帮子生物医学的同行们信服，同时也为了使文章进一步的高大上，你就必须研究可能的信号通路（国内的小伙伴们都懂的）。在这里，老外也是懂的。作者为此简单地检测了与肿瘤化相关信号通路的表达变化，如大名鼎鼎的Myc以及Wnt信号通路中的β-catnin（这家伙还参与EMT和MET，这些是啥，自己glgoo去吧）。可以发现机械挤压可以显著导致Myc表达量增加、β-catnin磷酸化水平和入核频率增多。
(物理挤压导致致癌信号通路被激活）
第四步，在发现上述信号通路以后，你别以为就这样可以忽悠行家们，草草了事，那是万万不行的。作为复杂的信号网络，仅一条信号通路上就有着成千上万的基因参与。因此，为了证明你说的通路确实受到了影响，通常情况下，你除了证明中间的蛋白发生变化，什么上游的，下游的相关蛋白或靶蛋白也必须证明发生了一致的变化，要么上调要么下调。作者这里就进一步检测了影响β-catnin入核的上游蛋白Rt的磷酸化水平。
最后，为了排除使用的转基因小鼠中Notch基因可能对肿瘤诱导产生的影响，作者借用了Notch阴性的小鼠，重复以上的实验，得出了完全一致的结果。看来物理挤压的的确确是可以诱导健康组织癌变啊，好怕怕。
（Notch阴性小鼠结果）
此文的通讯作者EmmanulFarg系生物物理学家，来自于法国巴黎居里研究所。据悉，该所由诺贝尔获奖者玛丽?居里建立，走出了5位诺贝尔奖获得者，培养了首届清华学子、核物理学家施士元学长，中国的“原子能之父”钱三强学长，和中科院院士何泽慧学长等。
（EmmanulFarg）
大厨点评一二：
1、整篇文章都是小鼠模型的数据，没有临床样本的支持，所以在病人身上到底是怎么一回事，还未可知啊？但这似乎为感兴趣的临床科研医生提供了一个机会，是否可以设计个实验检测下病人的实际情况？
2、该文从年8月开始投稿，到年5月才发表出来，耗时长达一年半之久，可谓难产中的难产啊，其中原因不知道是否是一堆同行对此惊人发现不太认同？如果文章的结论是可靠的，那么对于临床的指导意义还是很大的！这里提个问题，按照文章的逻辑，如果长期腹压或者肠压过大，是不是就会诱导肿瘤产生？或者咱么以后最好不要在身体的某处，揉啊揉啊揉啊……呵呵，纯属臆测，请勿拍砖。
3、小小微观世界和咱们宏观社会是多么的相似，正如中国有句老话：近朱者赤近墨者黑，有道理吧。反过来想，当你以后没啥ida的时候，就把我们老祖宗总结的一套一套的哲学搬到科研当中，保证大有收获，哈哈！
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