作为哺乳动物体内最重要的微生物群落之一，肠道微生物已经被证明在调控寄主生命活动过程起着重要作用，包括代谢、免疫以及神经和血管发育。在这些过程中，微生物的小分子代谢物是实现这类调控的“桥梁”。

目前已经发现，在肠道细胞发生损伤时，如溃疡等疾病发生，肠道微生物能影响上皮细胞中的干细胞活性，从而影响损伤修复的过程。但这些微生物如何直接影响干细胞的活性，学术界还没有定论。而在另一个方面，负责肠道中修复损伤的干细胞在肠道中的分布都集中在结肠隐窝的基部附近。作为哺乳动物肠道中广泛存在的结构，结肠隐窝的发现能追溯到年，但对于其功能，目前也没有确切的结论。鉴于干细胞集中在隐窝附近这一解剖学发现，目前比较流行的猜测是隐窝结构能保护干细胞，使其免受肠道中有害物质，如病原微生物或是有遗传毒性的物质的危害。

年6月2日，《cell在线》发表了结肠隐窝的最新研究成果。研究人员最开始的细胞系筛选实验中，筛选到小鼠肠道内的丁酸盐，发现其经肠道微生物发酵后的产物能够在生理浓度下抑制肠道干细胞细胞系的增殖。随后，丁酸盐的这一作用被发现是在短链脂肪酸中是特异的。同时发现，在生理浓度下，丁酸盐对细胞增殖的抑制作用可以在去除丁酸盐后解除，但是在高浓度（10倍生理浓度）时，由于诱导了干细胞发生细胞凋亡，从而对干细胞有不可逆转的抑制作用。在之后的体内试验中，人为的增加或是减少小鼠肠道内的丁酸盐含量对上皮细胞的增殖没有影响，这一结果说明在活体中，有特定的机制来保护干细胞免受丁酸盐的危害。

为了验证结肠隐窝在对抗丁酸盐防御过程中的作用，研究人员用丁酸盐来处理斑马鱼这一缺失隐窝结构的生物，发现丁酸盐对斑马鱼干细胞的增殖有明显的抑制作用。通过人为诱导溃疡和去除肠道内壁粘膜这两种手段破坏小鼠隐窝结构，发现外源施加丁酸盐对肠道干细胞的增殖有抑制作用，而且该抑制作用与细胞凋亡无关。这些结果说明，隐窝结构在帮助干细胞防御丁酸盐中的过程中起重要作用。

鉴于肠道干细胞集中分布于隐窝结构的基部附近，在隐窝结构的表面还分布有结肠细胞。为了表明结肠细胞在隐窝结构保护干细胞的过程中的作用，研究人员先构建了离体的结肠细胞系，这一细胞系在形态和基因表达上都与活体条件下结肠细胞基本相同。随后，通过将丁酸盐与结肠细胞一起孵育，发现结肠细胞能减少上清中的丁酸盐的量。

为了探究结肠细胞消除丁酸盐的机制，表达分析表明结肠细胞中三羧酸循环和脂肪代谢途径中的相关基因大量富集，同时其氧化磷酸化作用与糖酵解的比值明显高于干细胞，并且结肠细胞能大量吸收丁酸盐并将其作为氧化磷酸化的底物。为了进一步验证在体内条件下结肠细胞通过代谢丁酸盐实现对干细胞的保护作用，研究人员采用了丁酸盐代谢途径中Acads基因突变的小鼠，发现这些小鼠结肠隐窝中增殖区显著减小，且在外源施加丁酸盐后增殖区进一步减小；人为破坏隐窝结构后，不论外源施加丁酸盐还是没有施加丁酸盐时，都对干细胞的增殖有明显的抑制作用。这一方法说明Acads基因突变不能使干细胞代谢丁酸盐且不影响干细胞对丁酸盐的反应。综上结果证明，位于结肠隐窝表面的结肠细胞能通过代谢丁酸盐来保护位于隐窝基部的干细胞。

总而言之，在哺乳动物的肠道中，其内壁的结肠隐窝结构能保护干细胞，使其增殖免受肠道微生物代谢物的抑制。这一发现表明，肠道内的微生物和哺乳动物寄主的肠道结构有共进化关系。在溃疡等疾病发生时，肠道干细胞会接触肠腔内诱发畸变的物质，此时肠道微生物的代谢物如丁酸盐就会抑制干细胞的快速增值，从而减少癌变的概率。而在正常情况下，肠道中的结肠隐窝结构通过其表面的结肠细胞代谢氧化肠道微生物的代谢物，实现保护干细胞的功能，使其能正常发挥作用。

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