作者：王雅坤，王晰，程沈琳（医院消化内科）

　　来源：《中国肿瘤临床》

　　摘要

　　结直肠癌脑转移的发病率很低，既往较少受到 　　结直肠癌作为常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列，严重威胁人类健康。近年，随着靶向药物的开发及多学科讨论的应用，转移性结直肠癌的整体预后得到明显改善，尤其针对肝转移和肺转移的治疗逐渐形成规范。随着患者生存期的延长和诊断技术的进步，结直肠癌患者出现脑转移的几率逐渐增加。本文将从结直肠癌脑转移的临床特征、转移机制、诊断治疗等方面分别进行综述，以期为结直肠癌脑转移的临床诊治提供参考。

　　1、临床病理特征和转移机制的探索

　　脑转移瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤来源最常见，而来自于消化道肿瘤，尤其结直肠癌的脑转移非常少见。回顾性病例分析显示出结直肠癌脑转移的平均发病年龄为59~63岁，多表现为异时性脑转移，脑转移的发现距离原发病确诊的中位间隔时间为22.6~29.2个月，自然病程只有4~6周，通常成为患者的直接死因。

　　由于左半结肠的一部分回流静脉不经过门静脉系统直接进入下腔静脉，相比右半结肠更容易发生肺转移，从而发生血行转移。这也合理的解释了左半结肠癌的脑转移发生率相对高一些，并且脑转移患者的肺转移发生率(50%-85%)远高于结直肠癌患者整体的肺转移率(10%-20%)。

　　血道转移另一条重要途径是脊柱静脉系统，其特点是无静脉瓣，位于椎管内和胸腹部脊柱的附近，在后纵隔或者腹膜后肿瘤受到挤压（胸压或腹压增大）时，瘤细胞可以通过脊椎静脉系，不经过肺脏,而直接进入脊椎或颅腔转移。因此,并不是所有的脑转移的患者都存在肺转移。

　　随着高通量测序技术的开展，结直肠癌的研究已经进入了基因分子的时代，目前根据微卫星不稳定型、经典型、代谢异常型、间叶细胞型可将结直肠癌分为不同的分子亚型。二代基因测序的结果显示出结直肠癌不同部位的转移灶之间的基因背景存在很大差异。其中，脑转移病灶中Topo2A的表达率为%(19/19)，KRAS基因突变率为65%，均高于原发灶及其他转移灶。原癌基因突变一直是结直肠癌的发生和转移中研究的热点问题，目前研究较多的基因突变包括KRAS(30-50%)、BRAF(5-15%)、PIK3CA(15-20%)和NRAS(3%)。其中RAS基因在结直肠癌的发生和转移过程中有着重要的作用，KRAS的突变可能会增加肿瘤对血管的侵袭能力，从而易发生血道转移。有研究比较了结直肠癌肺转移、脑转移和肝转移病灶中的KRAS突变率，分别为62%、56.5%和32.3%，肺转移和脑转移的KRAS突变率明显高于肝转移病灶，进一步说明KRAS基因对肿瘤发生定向转移的影响。研究显示PIK3CA基因突变同样增加了脑转移的发生率(1.4%vs.0.8%,P=0.)。部分原因可能因为PIK3CA基因突变通常和KRAS或者BRAF共存。

　　HER2在乳腺癌和胃癌中是一个比较重要的预后及疗效预测因子。已有研究证实HER2阳性的乳腺癌更容易发生脑转移，其在肿瘤发生转移的多个过程中均发挥作用，包括穿透血管、穿透血脑屏障以及在颅内定植，并且针对HER2的靶向治疗可以明显改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。由于结直肠癌患者整体的HER2阳性率低，约为3%，限制了临床上针对HER2的靶向药物的应用。但有研究分析了37例大肠癌原发灶和脑转移手术标本，结果显示原发灶的HER2阳性率为8%，脑转移病灶中HER2的阳性率为12%，并且脑转移灶和原发灶HER2表达的一致率高达89%。因此，类似于乳腺癌，HER2可能在结直肠癌的脑转移发生过程中同样起着一定的作用。

　　结直肠癌是一个高度异质性的肿瘤，其发病由一系列多种遗传事件和表观遗传学事件组合所造成,因此试图通过某一个基因及其蛋白表达来解释肿瘤细胞的侵袭及转移现象是不现实的，肿瘤的发生发展依赖于一个复杂的网络系统，结直肠癌脑转移的发生依赖于怎样的遗传背景，和目前的分子分型有着怎样的联系，未来需要积极开展相关基础研究，为开发新的靶向治疗药物提供依据。

　　2、诊断方法

　　由于结直肠癌脑转移起病凶险，一旦出现神经系统症状，病情通常迅速恶化，早期诊断尤为重要。

　　结直肠癌脑转移作为晚期事件，诊断时多已存在颅外转移，尤其是肝转移和肺转移，且多合并颅外转移的进展，另外也有2％~10%的患者表现为单纯脑转移，甚至有报道显示脑转移可以作为首发症状出现。

　　有研究报道诊断时血清CEA的水平和结直肠癌脑转移患者预后有关，但对于脑转移的诊断目前尚无特异性标志物。

　　临床治疗方式的选择有赖于对脑转移灶的数目及分布的准确评估，因此神经影像学对脑转移的诊断至关重要，首选头颅增强MRI，因其对较小（直径＜2cm）的脑转移灶有绝对检出优势。对于生存期较长的部分患者，尤其合并肺转移的患者，推荐把头颅增强MRI列为一项常规复查项目，以期做到早期筛查脑转移。

　　3、治疗方式选择

　　尽管结直肠癌脑转移的发病率低，但由于我国人口基数大，临床上相当多的患者亟待规范的治疗。近年国内研究也对于结直肠癌脑转移的治疗进行了很多的探索。由于结直肠癌脑转移的患者具有很大的个体差异性，包括KPS评分、脑转移和原发病的间隔时间、单发还是多发、转移灶的部位、是否合并颅外转移及全身系统疾病等，因此选择何种治疗方式及其先后顺序应当根据患者的具体情况而定。结直肠癌脑转移因多发生在疾病晚期，大多合并颅外转移及全身系统疾病，生存预期短，因此治疗的首要目的是控制局部病灶，缓解症状，其次是延长生存、预防复发。越来越多的证据支持对特定的患者采取手术、放疗、药物治疗等积极治疗方式可以改善患者的预后。

　　3.1手术

　　目前手术治疗实体瘤的单发脑转移已成为金标准，相对接受单纯全脑放疗，对单发脑转移进行手术切除后序贯全脑放疗可以显著改善肿瘤的局部控制情况及长期生存情况。相当多的回顾性分析发现针对合适的结直肠癌脑转移患者进行以手术为基础的综合治疗，不仅可以有效迅速的缓解症状，同时明显延长了中位生存期。多因素分析结果显示除脑转移数目、是否合并颅外转移之外，初始治疗模式的选择也是影响患者总生存期的独立预后因素。

　　韩国的一项回顾性病例分析中，6例结直肠癌脑转移的患者接受了初始的手术治疗，其中5例同时合并颅外转移的进展，但手术切除仍可以延长患者的中位生存期至15.2个月。虽然样本数量少，但仍然可以从中看到手术治疗的优势。结直肠癌的脑转移存在其特殊性，通常作为一个晚期事件，且绝大多数合并颅外转移的进展，尤其是肺转移，因此一定程度上限制了手术的应用。但是结直肠癌的肺转移通常进展偏慢，因此治疗方式的选择要充分评估患者的预计生存期，不能盲目将存在颅外转移进展列为手术绝对禁忌。建议积极请颅脑外科会诊评估手术的可行性及风险，对预计生存期超过半年的患者积极行手术治疗。

　　3.2放疗

　　对于结直肠癌脑转移患者术后是否序贯全脑放疗目前尚无定论。有研究显示术后联合全脑放疗比单纯手术可以改善患者生存。

　　对于广泛脑转移，存在难以控制的全身系统疾病或者一般状况极差，但是没有明显的神经系统症状的患者，单独全脑放疗仍是合理的治疗手段。应特别注意放射剂量和照射野的定位，照射中可能出现脑水肿、颅内压增高以及神经系统症状暂时加重。

　　近年立体定向放射治疗（stereotacticradiotherapySRT）的开展在很大程度上改善了脑转移患者的预后。脑转移灶通常为体积较小、相对规则的球形，与周围组织界限较清，这些特点为立体定向放疗提供了条件。相对外科手术来说，SRT具有安全、方便，并发症少、住院时间短的优点，最重要的是可以达到84%~96%的局控率，显著减少了脑转移本身导致的死亡率。SRT主要用于直径≤3cm的转移灶，尤其是直径小于1cm的病灶，或是病灶位置较深无法行手术切除者，脑转移灶的数量并不制约SRT的应用。虽然结直肠癌的脑转移对放疗相对不敏感，但SRT可通过旋转聚焦照射使局部放射剂量显著提高，有可能加强转移灶的局部杀伤力。对于复发患者仍可以再次尝试SRT，这也是SRT相对全脑放疗的优势之一。

　　由于结直肠癌脑转移的发病率低，开展前瞻性研究存在很大困难，尽管回顾性研究的证据级别较低，仍能从中发现手术、放疗等积极的治疗方式可以改善此类患者预后。

　　3.3药物治疗（化疗及靶向治疗）

　　传统观念认为血脑屏障、血瘤屏障的存在，只允许脂溶性小分子化疗药物进入脑组织，导致化疗通常不作为脑转移瘤的首选。事实上脑转移组织中不存在完整的血脑屏障，并且研究显示放疗也可以改变血脑屏障的通透性。因此除了传统意义上的亚硝脲类高脂溶性药物，越来越多的药物开始尝试应用于实体瘤的脑转移。国内一项研究统计了80例失去手术机会的结直肠癌脑转移患者，替莫唑胺同步放化疗治疗组相比单纯放疗组的患者中位生存期显著延长至26个月，并且药物安全性良好。

　　靶向治疗的出现改变了结直肠癌的诊疗模式，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和传统化疗的联合应用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成药物有潜在的出血风险，合并脑转移的患者经常被排除在这些药物的临床试验之外。但鉴于贝伐珠单抗在高级别脑胶质瘤的成功应用，目前临床上开始尝试将其应用于脑转移瘤的治疗。年已有成功控制肿瘤进展的个案报道。而另外一项回顾性研究总结了5例结直肠癌脑转移患者，发现贝伐珠单抗联合化疗能够显著控制脑转移的进展，同时延长患者总生存期至26.2个月，且没有出现脑出血并发症。事实上，肿瘤生长过程中的新生血管通常缺少正常血脑屏障的解剖及生理功能，而贝伐单抗能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体结合,抑制肿瘤血管的形成，同时还能使肿瘤血管正常化,改善血管通透性,增加肿瘤组织有效药物浓度,从而达到其抗肿瘤的作用。因此贝伐珠单抗对于结直肠癌脑转移的治疗有很好的前景，未来可积极开展前瞻性临床研究进一步证实。

　　小分子靶向药物的应用也将是今后的研究热点。针对EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼分别在EGFR突变的肺癌以及HER2阳性的乳腺癌的脑转移中见到了一定的效果。在结直肠癌领域目前尚无应用。随着发病率的增加，未来需要积极开展临床研究来探寻有效的药物治疗，包括尝试改变给药方式，如尝试直接颅内给药，同时应积极寻找疗效的预测因子，筛选出最佳获益人群。

　　4、总结与展望

　　结直肠癌脑转移发病率极低，通常发生于疾病的晚期，随着综合治疗手段的提高及患者生存期的延长，有逐渐上升的趋势。具体转移机制目前尚不明确。

　　临床表现缺乏特异性，早期诊断主要依赖于临床医生提高警惕。尤其是左半结肠的发生率较高，诊断脑转移时多合并肺转移，因此对于结直肠癌晚期患者，当出现肺转移时应警惕合并脑转移的发生。

　　由于结直肠癌脑转移患者存在很大的个体差异性，因此治疗应注重个体化。尤其是初始治疗方式的选择要综合考虑多方面因素，包括转移灶的大小、位置和数量，神经系统的症状，原发病及颅外转移的控制情况，既往治疗情况、患者的一般状态以及预计生存期等等。随着诊疗水平的提高，针对脑转移的治疗已从姑息对症治疗发展为以手术为基础的综合治疗。建议加强神经外科医师会诊，充分评估手术可行性及风险，对于可行手术切除的单一或者寡病灶建议积极切除，术后联合全脑放疗可进一步改善脑转移局部控制率。SRT在对于具体转移灶的控制上优于普通的全脑放疗，因此对于不适合手术的患者，SRT可作为优先选择的治疗手段。但是不同于结直肠癌合并肝转移、肺转移的是，脑转移距离原发病通常间隔时间长，多数患者同时存在颅外转移的进展，既往已经过多线化疗，故缺少有效的药物治疗。近些年靶向治疗很大程度上改善了预后，并逐渐尝试应用于脑转移患者，尤其贝伐珠单抗的几个应用案例取得了不错的疗效，安全性好。

　　综上所述，近年来针对脑转移的治疗做了很多积极尝试，也为一部分患者带来了获益，但是总体预后仍不佳，未来仍需加强以下两方面的努力：1、充分利用现有的治疗手段，加强多学科讨论，最大程度为患者选择合适的综合治疗模式，积极开展前瞻性临床实验，积累循证医学证据。2、加强机制探索转化研究，明确和结直肠癌分子分型的关系，积极开发有效的靶向药物，从而从根本上改善患者预后。

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